Amyotrofisk lateralskleros, ALS, förknippas framförallt med motoriska nervceller som gradvis bryts ned. Men som vid många andra sjukdomsförlopp, så bör man utreda orsaken till nedbrytningsprocessen.
Denna process har ett mer komplext samspel än vad man kanske kan föreställa sig vid första anblick.
Nervceller kommunicerar med hjälp av signalsubstanser, samtidigt som hormoner påverkar nervsystemets funktioner och kroppens ämnesomsättning. Samtidigt kommunicerar tarmen och dess miljarder mikroorganismer med både immunförsvaret och nervsystemet.
Ett första steg är därför att betrakta nervsystemet som en del av ett fantastiskt nätverk, snarare än som ett isolerat organ.
Glutamat är en spännande aminosyra och hjärnans och ryggmärgens viktigaste excitatoriska signalsubstans. När glutamat frisätts från en nervcell, så binder det till receptorer på en annan nervcell och hjälper till att föra signalen vidare. Det innebär att det är ett väldigt viktigt signalämne och att dess signalering måste regleras noggrant för ett normalt fungerande nervsystem.
Vid ALS kan man finna excitotoxicitet, vilket förenklat innebär att överdriven eller långvarig aktivering av glutamatsystemet kan bidra till att nervcellerna skadas.
Ett tänkbart förlopp skulle kunna vara att förändrad glutamatsignalering bidrar till överaktivering av glutamatreceptorer, som i sin tur ger ökat kalciuminflöde. Ökat kalciuminflöde kan i sin tur ge cellulär stress, som kan bidra med skador på nervcellen.
Det betyder inte att glutamat är ensam orsak till ALS, utan sjukdomen involverar flera processer såsom genetiska faktorer, störningar i cellernas energihantering, oxidativ stress, förändrad immunaktivitet och påverkan på stödjeceller i nervsystemet. Men glutamat är en möjlig del av sjukdomsförloppet.
Neuronerna arbetar inte heller ensamma utan motoriska nervceller är beroende av sin omgivning. Runt nervceller, så finns exempelvis astrocyter och mikroglia, som hjälper till att reglera den kemiska miljön och immunologiska reaktioner.
Astrocyter är viktiga för just glutamatbalansen eftersom de hjälper till att eliminera glutamat från utrymmet mellan nervcellerna. Om denna typ av reglering fungerar sämre, så kan glutamatkoncentrationen och nervcellernas känslighet påverkas.
Här börjar bilden bli mer spännande och man inser att ALS inte enbart kan betraktas som en sjukdom där den motoriska nervcellen är problemet. Nervcellens omgivning kan också bidra till dess sårbarhet och hur effektivt nervcellen fungerar.
GABA bildas av glutamat och medan glutamat är gas, så är GABA en viktig del av kroppens broms. Glutamat brukar beskrivas som en excitatorisk signal och GABA som hjärnans viktigaste inhibitoriska signalsubstans. Den ena gasar och den andra bromsar.
I verkligheten är systemet betydligt mer komplicerat, men balansen mellan excitatoriska och inhibitoriska signaler är väldigt viktig för nervsystemets funktioner.
GABA och glutamat är biokemiskt nära besläktade, då glutamat kan omvandlas till GABA genom enzymet glutamatdekarboxylas. Det innebär att ämnesomsättningen kring denna typ av signalsubstanser är en del av ett större samspel.
Och här kommer ett av mina favoritområden in… tarmen. Tarmen är inte bara ett matsmältningsorgan utan den innehåller ett fantastiskt mikrobiellt ekosystem som består av exempelvis bakterier, arkéer, virus och andra mikroorganismer.
Tarmens mikroorganismer påverkar vår ämnesomsättning, vårt immunförsvar, produktionen av kortkedjiga fettsyror, gallsyremetabolismen, tarmens barriärfunktionen och inflammatoriska processer.
Vissa mikroorganismer kan också producera eller bryta ner signalsubstanser såsom exempelvis GABA, histamin och serotonin.
Kommunikationen mellan tarmen och nervsystemet brukar benämnas som tarm-hjärna-axeln och den består av flera kommunikationsvägar. Det finns därför flera olika alternativ för hur tarmfloran påverkar nervsystemets funktioner.
Det som också är spännande är att man kan se skillnader i tarmens mikrobiom hos personer med ALS jämfört med kontrollgrupper. I de studier jag har funnit, så har man undersökt förändringar i vissa bakteriegrupper och deras metaboliter, samt hur de kan höra samman med sjukdomens utveckling.
Studier har exempelvis rapporterat förändringar i bakteriegrupper som Prevotella, Faecalibacterium, Bifidobacterium och Bacteroides. I flera studier har exempelvis Prevotella, Faecalibacterium och Bifidobacterium förekommit i lägre mängd hos personer med ALS, medan Bacteroides har varit mer vanligt förekommande. Även bakterier som Akkermansia, Roseburia, Parasutterella och olika arter inom familjen Ruminococcaceae har kopplats till förändringar i ALS, även om resultaten inte alltid är helt entydiga mellan olika studier.
Det som är särskilt intressant är att bakterierna inte bara påverkar vilka mikroorganismer som finns i tarmen, utan också vilka ämnen som produceras. De förändringar som lyfts ovan påverkar exempelvis bakteriernas produktion och omsättning av kortkedjiga fettsyror som butyrat och propionat, samt till tryptofan-, lipid- och aminosyrametabolism. Dessa ämnen kan i sin tur påverka tarmbarriären, immunförsvaret och kommunikationen mellan tarmen och nervsystemet.
Forskningen är fortfarande på ett tidigt stadium och en viktig fråga är om förändringar i mikrobiomet bidrar till utvecklingen av ALS, eller om de uppstår som en följd av sjukdomen. Det man kan säga är dock att det finns en spännande och möjlig koppling mellan tarmens mikrobiom, ämnesomsättningen och de biologiska processer som är involverade vid utvecklingen av ALS.
Hormoner är ytterligare en del av detta fantastiska nätverk, med hormoner som
insulin, kortisol, könshormoner och sköldkörtelhormoner som påverkar kroppens metabolism, immunförsvar och nervsystemets funktioner.
En spännande fråga som har lyfts är om hormonella skillnader kan påverka nervcellernas sårbarhet vid ALS. Könsskillnader vid ALS har även gjort att forskare har undersökt om könshormoner (östrogen, progesteron och testosteron) kan ha neurobiologisk betydelse.
En annan viktig koppling mellan tarmen, hormoner och nervsystemet är kroppens energiomsättning. Nervceller kräver enorma mängder energi och motoriska nervceller är särskilt stora och energikrävande celler.
Mitokondrierna fungerar som cellernas små energifabriker och har en viktig betydelse för nervcellernas överlevnad.
Vid ALS har forskare studerat förändringar i exempelvis mitokondriefunktion, energiförbrukning, lipidmetabolism, oxidativ stress och glukosmetabolism.
Hormoner och tarmbakterier kan påverka kroppens ämnesomsättning på flera sätt, vilket kan visa på en intressant länk mellan metabolism och flera av de system som studeras vid ALS.
En av de mest intressanta möjliga länkarna är dock immunförsvaret och tarmens mikrobiom som kommunicerar intensivt med immunförsvaret. Samtidigt, så spelar mikroglia och andra immunceller en viktig roll i nervsystemet.
Om immunförsvaret aktiveras, så förändras den kemiska miljön runt nervcellerna och vid ALS har forskare undersökt både skyddande och potentiellt skadliga immunreaktioner. Mikroglia kan exempelvis anta olika funktionella tillstånd beroende på den omgivande miljön.
I dag finns relativt stark grund för att glutamat, excitotoxicitet, oxidativ stress, energimetabolism och neuroinflammation är viktiga områden inom ALS. Det finns även mer och mer intresse för kopplingen mellan tarmens mikrobiom och ALS.
Det är intressant och frågan är om förståelsen kring ALS kan förbättras genom att studera hela kroppens biologiska kommunikationssystem och inte bara den motoriska nervcellen.